大戟烷和甘遂烷三萜具有 6/6/6/5 四环骨架，以及C13和C14反式二甲基（图1）。尽管它们具有良好生物活性，吸引了众多科研工作者关注，但仅有两例全合成报道。如何在角位构建具有合适相对立体化学的手性中心，特别是在化合物 6 的 C5、C9、C10、C13 和 C14 手性中心之间，是上述三萜全合成中的一个巨大挑战，因为已报道的多环化产物立体化学与大戟烷和甘遂烷三萜不同：已报道工作 C9/C10 位均为顺式立体化学；尽管MHAT 环化反应在天然产物合成应用广泛，但在合成含反式稠合 6/5 双环化合物中几乎无法实现，在合成顺式稠合 6/5 双环体系效率也仅为中等。针对这一科学问题，刘波团队开发了一种新的金属促进氢原子转移环化(MHAT)体系，通过调控不同金属、C7位手性和C3，C7位不同位阻大小的保护基，首次分别实现环化异构化产物和环化消除产物的高非对映选择性构筑，并以此实现四个大戟烷和甘遂烷三萜的全合成。
图1代表性的大戟烷、甘遂烷和脱甘遂烷三萜化合物
逆合成分析表明（图2），诸如 1 - 6 的大戟烷型和甘遂烷型三萜可由中间体 I 或 II 生成，而中间体 I 或 II 可通过中间体 III 经 MHAT 反应构建 C9 - C10 键来制备。中间体 III 可由钯催化中间体 IV 和 V 的 Liebeskind-硫酯偶联反应制得。中间体 IV 可由中间体 VI 构建，其 C5-C10 键可通过中间体 VII 的非对映选择性自由基环化反应形成。化合物 VII 可由戊- 4 -炔醛、异丙基硼和磷酸酯 VIII，经对映选择性的Antilla烯丙基硼化和 Still-Gennari 烯化反应制备。中间体 V 可由市售的Wieland-Miescher 经骨架重排合成。
图2 逆合成分析
合成从醛化合物26和烯丙基硼27出发，在手性磷酸催化的Antilla烯丙基硼化反应和分子内自由基环化反应等转化构建A环片段32。CD环片段从已知化合物34出发，通过两步转化为三氟甲磺酸酯，接着利用钯催化锡基化反应，生成偶联前体36。片段32和36在钯催化Liebeskind 锡烷-硫酯偶联反应条件下，实现A环与C/D并环连接，并制备一系列MHAT环化反应前体（图3）。
图3 MHAT环化反应前体的合成
通过大量条件筛选发现，在基于金属铁的MHAT条件下可生成环化消除产物，而在基于金属锰的MHAT条件下则生成环化异构化产物，这些环化产物分别构成大戟烷、甘遂烷三萜四环骨架。值得注意的是，与 38 相比，在 C13/C14 位有相反绝对构型的化合物 43，在两组条件下均只生成环化-消除产物 44，而 43 的 C7 差向异构体仅生成 C10/C19-二氢化产物（图4a）。与已报道多烯环化产物 17 和 19（图4b/c）相比，44 在 C5、C9 和 C10 位显示出不同相对立体化学，这表明本工作与已报道阳离子和自由基多烯环化在立体化学上存在差异。
图4 环化反应的立体选择性差异
选取环化前体38f，在金属锰的标准条件下发生MHAT环化，制备环化异构化产物。酸促进消除OAc，所得C6=C7双键选择性氢化和烯丙位氧化，引出C7和C11二酮，最后掉除保护实现euphorbiumrin D的全合成（图5a）。
选取环化前体38g，在金属铁的标准条件下发生MHAT环化反应，制备环化-消除产物。该化合物经脱除乙二醇和双键异构化生成四取代烯烃。通过Stille偶联将边链引入，随后选择性氢化、MHAT氢化-缩醛氧化串联反应合成酯化合物。最后经官能团转化，合成天然产物25,26,27-trisnor-3b- hydroxy- euphan-24-al，再发生一步Wittig反应合成天然产物euphol（图5b）。
选取中间体40h，首先衍生为偶联前体，接着通过Stille偶联以及水解，引入C17位乙酰基，最后通过1,4-还原以及C3氧化数修饰，完成oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione的合成（图5c）。
最终，刘波团队利用金属促进的氢原子转移串联环化反应为关键策略，分别以最长线性步骤14步、18步、19步和16步，实现了euphorbiumrin D、25,26,27-trisnor-3β-hydroxy-euphan-24-al、euphol和oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione的不对称全合成。其中，euphorbiumrin D、25,26,27-trisnor-3β-hydroxy-euphan-24-al和oxo-tirucall-7-ene-3,20-dione为首次全合成。
图5 大戟烷/甘遂烷三萜天然产物的全合成
该工作以“Total Synthesis of Euphane Triterpenoids Using Metal-Catalyzed Hydrogen Atom Transfer ”为题发表在《Angewandte Chemie International Edition》上。文章第一作者为四川大学化学学院博士研究生周成英，通讯作者为刘波教授。以上工作得到国家自然科学基金等经费支持。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202503943
